来源：中华妇产科杂志 2024年4月第59卷第4期

作者：潘萍1 谢言信1 廖早文1 梁立阳2 李予1

1中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广州 510120；2中山大学孙逸仙纪念医院儿科，广州 510120

通信作者：李予， Email：liyu7@mail.sysu.edu.cn

引用本文：潘萍,谢言信,廖早文,等. 青春期特纳综合征患者行卵母细胞冷冻保存1例[J].中华妇产科杂志,2024,59(04)：326-328.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20231007-00131

摘 要

特纳综合征（TS）是遗传性早发性卵巢功能不全和卵巢功能衰竭的高风险人群，近年其生育问题逐渐受到关注和重视，学者们开始探索其生育力保存。本文报道1例青春期TS患者冷冻卵母细胞行生育力保存的个案。本例在6岁时诊断为TS，有自发性月经来潮，周期规则。7岁开始在儿科定期监测随访，抗苗勒管激素波动在0.52~0.98 μg/L，动态监测双侧卵巢窦卵泡数为5~7个。与患者及其父母充分沟通后，14岁转诊至生殖中心冻存卵母细胞。采用随机启动的卵巢刺激方案，促性腺激素共用6 d，总量900 U，获卵5个，并成功冷冻。结合本例的诊治经验和文献复习，TS女性冻存卵母细胞行生育力保存是安全可行的，但有效性和生育结局需要更多临床病例的积累以及更长时间的随访观察。

患者14岁，性别为女性，于2023年7月首次就诊于中山大学孙逸仙纪念医院妇产科。患者1岁时家属发现其身高较同龄人矮，生长速度缓慢；6岁时（2015年）因“身材矮小”就诊于本院儿科，染色体核型分析结果显示为46，X，del(X)(p21)，诊断为“特纳综合征（Turner syndrome，TS）”，予生长激素治疗至2022年2月。10岁余开始乳腺发育；12岁月经初潮，平素月经规则，经期为7 d，周期为28~30 d，末次月经：2023年7月14日，经量中，无痛经。哥哥和弟弟身材与同龄人相仿。入院查体：身高147.2 cm，体重47 kg，体重指数21.7 kg/m 2，腰围68 cm，臀围88 cm，腰臀比0.77；女性外阴发育正常。患者的生殖激素监测和定期随访结果见表1和表2。入院检查：甲状腺功能正常；8：00促肾上腺皮质激素3.96 pmol/L（即18 pg/ml），8：00皮质醇601.42 nmol/L。口服葡萄糖耐量试验：3.8（空腹）、8.9（1 h）、6.4（2 h）、6.1（3 h）mmol/L，胰岛素释放试验：3.75（空腹）、83.39（1 h）、13.99（2 h）、53.24（3 h）mU/L，C肽为246（空腹）、1 697（1 h）、1 728（2 h）、1 493（3 h）pmol/L。右耳听力检测提示轻度传导性听力下降，左耳听力检测提示正常听力。骨密度测定：图谱法骨龄为16岁0月。

与患者及其父母充分沟通后，2023年7月25日，在月经周期第12天，开始予重组卵泡刺激素β 150 U/d联合西曲瑞克0.25 mg/d；促性腺激素（Gn）刺激6 d，总量为900 U。7月30日，在月经周期第17天，予重组人绒毛膜促性激素250 μg和曲普瑞林0.2 mg触发（trigger）。2023年8月1日，在静脉全身麻醉联合阴道口黏膜表面麻醉下行经阴道超声引导的卵巢穿刺取卵术，获卵5个，其中生殖泡期（GV）1个、第二次减数分裂中期（MⅡ）4个，全部冷冻。随访患者无不适。

讨 论

TS是最常见的性染色体异常疾病，又称为先天性卵巢发育不全综合征，是由于受精卵在分裂过程中，一条X染色体完整，另一条性染色体完全或部分缺失，或者发生结构异常所导致［1］。大部分TS女性卵巢内的卵泡在成年前就会耗尽，仅15%~30%有自发性月经来潮，自然妊娠率为2%~5%；绝大多数TS患者只能选择接受赠卵或收养以获得子代［2,3,4］。TS患者绝大多数智力正常，及时合理的管理能明显改善这个群体的生命质量，近年其生育问题逐渐受到关注和重视。由于生育力保存技术不断进步和成熟，尤其是肿瘤患者的生育力保存已成为临床的常规技术，遗传性早发性卵巢功能不全包括TS的生殖障碍成为生育力保存的热点研究方向，推动了TS生育力预测和生育力保存的研究。本文报道了1例青春期TS患者行卵母细胞冷冻以保存生育力，根据文献检索，这是国内首例报道TS患者冷冻卵母细胞行生育力保存。

根据国内外TS生育力保存的相关共识指南［1，5,6］，生育力保存前需评估：（1）染色体核型及染色体结构：针对嵌合型或者染色体结构异常者进行生育力保存；（2）排除不宜妊娠的情况，如严重的心血管发育异常。本例患者的染色体核型为46，X，del（X）（p21），从7岁开始定期心脏超声检查，未发现心血管发育异常。

对于TS生育力保存的时机，2021年的《女性生育力保存临床实践中国专家共识》建议，结合年龄和抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平的动态变化适时选择，年龄14~16岁及以上的患者，AMH>1.0 μg/L可以观察2~3年，如果AMH水平出现进行性下降，则及时进行生育力保存；AMH>0.5 μg/L，建议进行卵巢刺激及卵母细胞的冷冻；AMH>1.0 μg/L可以行卵巢皮质冻存［5］。本例患者14岁，有自发性月经来潮，周期规则，10岁始动态监测双侧卵巢窦卵泡数为5~7个，AMH 0.52~0.98 μg/L，与患者及其父母充分沟通后，选择冻存卵母细胞，采用随机启动的卵巢刺激方案，最后冻卵5个。

2023年，法国学者报道了目前样本量最大的TS患者卵母细胞冷冻保存的回顾性队列研究，纳入14例年龄15~35岁的TS女性共24个卵巢刺激周期，首个刺激周期平均获卵（4.0±3.7）个，50%的患者在刺激（2.4±0.5）个周期后，每例累积保存（10.9±7.2）个成熟卵母细胞［7］。另外，该研究综合文献与作者自己的研究数据进行系统评价，共纳入48例TS患者共71个刺激周期，分析显示，综合基础卵泡刺激素水平低（1.13 μg/L）和46，XX细胞占比高（>1%）这3个指标，可预测首个刺激周期获卵至少6个，可用作识别能冻存足够数量卵母细胞患者的客观标准［7］。2023年，瑞典的一项前瞻性队列研究纳入100例TS患者，其中10例14~22岁TS患者行卵母细胞冷冻，8例成功，在15个卵巢刺激周期中，每个周期获卵（5.1±5.4）个，每例患者获卵（7.4±7.0）个，但尚无患者使用冷冻的卵母细胞进行辅助生殖技术治疗［8］。

2017年，国际TS共识工作组提出，不推荐对12岁前的TS女孩常规冻存卵母细胞［6］。但是，2020年以色列学者报道了1例特殊个案，7岁青春期前TS女孩行卵巢刺激，第1周期未获卵，第2周期获卵6个（MⅡ）［9］。该研究者认为，绕过下丘脑-垂体-卵巢轴的青春期生理进程，采用药物直接刺激卵巢可获取成熟卵母细胞，为TS患者的生育力保存提供了一种新的选择，特别是卵巢组织冷冻有禁忌时［9］。

虽然TS女性冻存卵母细胞的研究越来越多，即使是青春期患者也可耐受药物促排卵和取卵手术［10,11］，但是目前仍存在一些争议。首先，并无证据提示TS女性适宜的卵母细胞冷冻数目及预测的生育结局。TS患者解冻卵母细胞用于生育的病例报道很少。2022年，比利时学者报道了首例染色体嵌合型的TS患者在24岁时采用拮抗剂方案促排卵2个周期，冻卵29个（MⅡ），在29岁时解冻卵母细胞行胚胎植入前遗传学检测，第1次移植冻融胚胎未孕，然后自然妊娠并分娩一男婴，1年后第2次移植冻融胚胎足月分娩一女婴［12］。其次，适宜的卵巢刺激方案尚不明确，对高雌激素的不良影响存在顾虑，反复促排卵产生的大量雌激素可能会加速青春期女孩的骨骺闭合，影响TS患者的最终身高。现有的文献报道大多数采用拮抗剂方案，有学者提出，来曲唑联合外源性Gn在乳腺癌患者生育力保存中取得了不错的效果，在获取大量成熟卵母细胞的同时可维持雌激素在正常水平，未来可能适用于年轻的TS女性［13］。另有学者采用双重卵巢刺激方案，1例23岁嵌合型TS患者经历2次取卵，冷冻17个MⅡ卵［11］。

综合本例的诊治经验和文献复习，TS女性冻存卵母细胞行生育力保存是安全可行的，随着病例数的不断增加和随访时间的延长，TS女性生育力保存的有效性和生育结局将积累更多的证据，有助于制定更全面的生育力管理策略，最终帮助TS患者最大获益。